医学研究生开题报告范文(热门5篇)

医学研究生开题报告范文 第1篇

一、研究目的和意义

近些年，随着脂肪肝发病率的快速增长，医学界对于该病给予了越来越多的关注。大量的研究现已证实，脂肪肝绝不像人们想的那么“简单”。过多的脂肪蓄积于肝脏，影响肝脏血液和养分供应及自身代谢，肝细胞会逐渐发生肿胀，炎症浸润，变性坏死，损害肝功能，导致脂肪性肝炎。这种情况若是长期发展，就会早场肝纤维化，肝硬化，极大的增加了患者罹患肝癌的危险。有资料显示，有约30%的酒精性脂肪肝可发展为肝硬化，约20%的非酒精性脂肪肝可进展为肝硬化，此过程短则几年，长则数十年，与患者的病情和体质密切相关。除了可以导致肝硬化外，脂肪肝还会与高血压，糖尿病，血脂异常等常常相伴而行，“狼狈为奸”，引起动脉硬化，冠心病，中风等心脑血管疾病，其影响不容小视。

非酒精性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤。尽管在Ludwig(1980)和Schaffner(1986)相继提出NASH和NAFLD概念之初，医学界对于此类疾病并未给予足够重视，随着肥胖症和糖尿病患者的增多，NAFLD已经成为西方发达国家慢性肝病和肝酶异常的首要病因，并且呈现全球化和低龄化发病趋势，也成为我国仅次于慢性肝炎的第二大肝病，是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国越来越重视的慢性肝病问题。普通成人NAFLD患病率为20%~33%，其中NASH和肝硬化分别占10%~20%和2%~3%。肥胖患者NAFLD患病率为60%~90%。NASH为20%~25%，肝硬化为2%~8%。2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别28%~55%和27%~92%。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势。

1. 在第十九届APASL年会上，脂肪性肝病研究被作为一个重要的专题，会上，范建高教授在“亚太地区非酒精性脂肪性(NAFLD)的流行性病学”的报告中指出随着肥胖的流行，在过去的10年中，NAFLD患病率几乎翻了一番，目前亚洲NAFLD的患病率约为12%~24%并且预测在未来十年中，世界范围内超过一半的人将有发生NAFLD的危险。他同时提出，提出脂肪性肝炎与胰岛素抵抗、腹型肥胖、高血脂、高血压和代谢综合征密切相关。随着世界人口肥胖程度越来越高，代谢综合征越来越普遍，代谢综合征是NASH的强预测因子，NASH综合征的肝脏表现。而随着经济的发展，生活方式的改变，中国NASH在过去的十年间更是呈现成倍的增长，例如北京，上海，广州，香港等发达地区成人患病率在15%左右，对于人类健康和社会发展构成严重威胁。但是由于人们对于NAFLD的转归不了解，忽视了对其的治疗。在NAFLD患者中有必要评估其患糖尿病和心血管病的风险;除了肝脏疾病外，还要对其潜在的胰岛素抵抗和代谢并发症进行仔细监测和积极治疗。一般而言，脂肪肝属于可逆性疾病，早期诊断并通过行为治疗进行节食和健身，既可以纠正代谢紊乱也可以改善NAFLD。并且阻断其进一步发展。

祖国医学对于脂肪性肝病并无确定的病名，但是很多古籍中却有着很多论述与脂肪肝症状相似。中医病因总结为“痰湿，虚，郁，瘀”，其病位在肝，涉及肝脾，并将脂肪肝分为1.肝郁气滞 2.痰湿内阻 3.气虚血瘀三种证型。中药治疗比西药治疗更能多方位的消除病因，改善机体代谢，促进NASH纯西医疗法相比，使肝脏损害和胆石症的危险性及其他毒副作用大为降低。目前对于NASH疗，西药有一定的副作用，依从性差，价格昂贵，而用中药治疗不仅疗效显著，且副作用少，长期使用无耐药性，价格低廉，因此中医药治疗NASH大的优势和广阔的前景。但目前NASH药研究还存在许多问题需要进一步完善，如目前的研究多为临床研究，而对于中医药疗效机制则难以完全阐明，中药治疗的机理是直接作用于肝细胞，还是对机体全身起调节作用，具体的作用环节又在哪里，作用机制是什么,尚待探明。我的导师陈丽教授对于NASH在理论和临床方面积累了较为丰富的经验并且取得较好的临床疗效，她善于将中西医结合起来，汲取到中医和西医各自的治疗优点，鄙弃各自不足之处，针对病人的情况对于非酒精性肝病患者进行个体化治疗，形成自己独特的治疗大法，并且取得了一定的成绩。我在她的指导下进行非酒精性脂肪性肝病的研究和治疗。目前NASH尚缺乏一种特效保肝药，药物选择常根据患者个体化情况和医师的经验而定，多数药物可改善临床症状和降低转氨酶甚至影像学结果，但尚欠缺“金标准”组织学的有效证据，有待进一步研究。故而陈丽教授的个体化治疗方案有着极其重要的临床研究意义和良好的社会效应。

二、国内外研究现状

(一)现代医学对非酒精性脂肪肝的认识

NAFLD的全球化及其相关疾病谱的不断扩大，使其与病毒性肝炎和肝移植一起成为肝病领域主要亮点。面对医学领域和公众健康问题的严峻挑战买相应对策是积极加强临床实践,提高对新理念的认识以及开拓新层面的研究。

大量流行病学调查表明，NAFLD是欧美等西方发达国家儿童和成人慢性肝病最常见的原因。而随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年来亚洲国家和地区NAFLD迅速增长，庄辉院士指出随着乙肝疫苗的广泛接种和全民卫生状况的改善，病毒性肝炎的发病率将大大降低，而随着人们生活水平提高和生活方式的改变，FLD尤其是NAFLD的患病率将会不断升高。同时本疾病的发病低龄化，其各种并发症将可能加重医疗负担，从而引发社会卫生问题。

1、非酒精性脂肪肝的病因学研究

根据目前研究和流行病学调查，与非酒精性脂肪肝有关的致病危险因素较多，全球脂肪肝的流行主要与肥胖症的患病率迅速增长有密切关系。慢性乙肝病毒(HBV)感染者肝脂肪变主要与肥胖及相关代谢紊乱有关，而与病毒本身无关。NAFLD为低HBV-DNA载量HBsAg携带者血清转氨酶持续增高的常见原因，在核苷类药物治疗达到病毒学应答但未出现生化学应答的乙肝患者中尤其多见。

肥胖症

肥胖者NAFLD(60%~90%)，NASH(20%~25%)及肝硬化(2%~8%)的患病率很高。NAFLD与近期体重改变和肥胖关系密切，原无脂肪肝患者可因近期体重增加3Kg而患上脂肪肝，而NAFLD患者也可因为近期的体重减少从而减轻肝病程度。随着肥胖症及其相关疾病的增多，亚洲地区成人NAFLD患病率增长迅速，NAFLD从少见病发展为常见病。我国成人肥胖症患病率在亚太地区虽相对较低，但近二十年间增长迅速。

内脏性肥胖

与体重超重和全身脂含量增加相比体内脂肪分布类型对于胰岛素抵抗，糖代谢紊乱以及脂肪肝的影响更为重要。腹部内脏脂肪含量增加所代表的内脏性肥胖比皮下脂肪含量增加(外周性肥胖)更能反映脂肪肝的有无及轻重腰围更加能够说明健康状态。中国男性腰围>90cm(女性>80cm)提示存在内脏性肥胖。许多无过量饮酒史的亚裔患者在确诊为NAFLD时，BMI，血脂血糖均处于正常范围，但其腰围偏大或近期内腰围增大往往存在胰岛素抵抗。

糖尿病

NAFLD是2型糖尿病患者慢性肝病最常见的类型，高血糖症和胰岛素抵抗是NASH极其相关肝硬化的重要危险因素。与1型糖尿病不同，2型糖尿病是NAFLD独立于肥胖的重要危险因素。2型糖尿病患者NAFLD检出率是28%~55%,伴有糖尿病的NAFLD患者更有可能是NASH而不是NAFL。在NAFLD患者中2型糖尿病检出率为28%~45%，此外，还有30%的患者有家族史。

在当前10个最主要的糖尿病高发国家中，有5个在亚洲，分别是中国，印度，巴基斯坦印尼和日本。近10年来亚洲成人2型糖尿病患病率增加了1~2倍，日本青年糖尿病患病率增加了10~20倍，某些特定人群糖尿病患病率甚至可以达到40%，据推测，到2025年全世界3亿糖尿病患者有亿可能存在于上述五个亚洲国家，除此之外，整个亚太地区的糖尿病患者还有可能大幅上升。因此，亚太地区在今后的20~30年间出现更多的NAFLD患者，而这些患者都有可能最后发展为失代偿期肝硬化。

代谢综合征

代谢综合征与NAFLD密切相关。NAFLD患者代谢综合征各种组分的检出率均高于对照人群，多项代谢紊乱并存者发生脂肪肝的概率较高。而且肝脏的病变程度比较高，脂肪肝可随着代谢综合征相关组分的改变而显著减轻。另一方面，NAFLD比BMI和腰围增加更能反映冠心病的危险因素聚集倾向，从而提示NAFLD是代谢综合征的重要组分，两者互为因果，共同促进2型糖尿病和动脉粥样硬化的发生。

亚太地区通常采用改良的美国健康胆固醇教育计划成人治疗组指南Ⅲ来诊断代谢综合征。结果显示新加坡，印度，韩国等国成人代谢综合征患病率与美国接近，来自新加坡的研究显示，中国成人内脏性肥胖和代谢综合征患病率低于印度人和马来人。

其他危险因素

NAFLD的其他危险因素包括老龄化，受教育程度的高低。家庭收入高，体力活动少，含糖饮料或脂肪摄入过多，进食总量过多，进食过快，睡眠呼吸暂停综合症，有肥胖，糖尿病或脂肪肝的家族史，或者近期的体重增加，腰围增粗等等。少量饮酒和体育锻炼是NAFLD的保护因素。在亚洲国家的城市人口脂肪肝患病率高于农村人口。推测其与居民生活水平以及生活方式有关。

NAFLD的发病还存在性别差异男性患者患病率高峰较女性要早(男性多为40~49岁女性>50岁)，此结论支持了雌激素具有部分对抗肝脏脂肪变性作用的动物实验结果。

吸烟和慢性乙型肝炎未见与NAFLD有明显相关性，但肝脂肪变与慢性病毒性肝炎并存者不断增多，在西方和日本主要表现为丙肝在中国主要表现为乙肝。与丙肝不同，慢性乙型肝炎患者肝脂肪变与肥胖和代谢紊乱有关而与病毒本身无关，且肝脂肪变不影响乙肝的病变程度和干扰素的抗病毒应答。

美国西弗吉尼亚大学的Stefen Caldwell教授指出，非酒精性脂肪肝的最要要两个因素就是糖尿病和肥胖症，引起肥胖症和2性糖尿病的最主要因素就是饮食结构的不合理，如果减少卡路里的摄入，并且能够增加运动量的话，这两个问题就能得到解决，疾病也能得到预防和治疗。另一方面，也有证据表明，饮食的构成也是一个很重要的因素，我们不仅要注意食物中卡路里的含量，也要注意食物中糖分和脂肪的种类，比如说，含油脂的食物对肝脏的危害更大，同时可能导致脂肪在肝脏组织的沉积。

2.非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究

非酒精性脂肪肝主要通过增高的游离脂肪酸，脂质过氧化、内毒素介导的细胞因子释放，缺氧和微循环障碍等途径损伤肝细胞

胰岛素抵抗

胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝的危险因素密切相关，因此，在非酒精性脂肪 肝的发病机制中可能具有重要作用。最近的研究表明，几乎所有的非酒精性脂 肪肝患者都存在周围组织和肝脏的胰岛素抵抗，而且不一定伴有糖耐量异常肥胖，但胰岛素抵抗的严重程度与非酒精性脂肪肝的病情进展相关。此外，胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝的预后也可能有关。国外学者研究显示，胰岛素通过上调集落生长因子，在非酒精性脂肪肝发病机制中起关键作用。

近年，非酒精性脂肪肝的“二次打击”假说被提出。按当时的观点，“第一 次打击”是指脂肪储积。在胰岛素抵抗的情况下，一方面游离脂肪酸(FFA)大 量急剧的产生;另一方面肝脏对脂肪酸的β-氧化能力下降，合成或分泌极低密度 脂蛋白(VLDL)的能力下降，脂肪在肝细胞沉积。由此可见胰岛素信号传导的 改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素 。

“第二次打击”是指氧应激和异常细胞因子的作用导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。而近期的研究发现，随着胰岛素抵抗发病率的增高和抗胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积的改善，胰岛素抵抗可能才是真正的“第一次打击”。肝脏脂肪储积导致胰岛素清除率下降，形成脂肪储积和胰岛素抵抗的恶性循环。第二次打击是脂肪变性向脂肪性肝炎转换的时期。其机制和过程尚不清楚，目前认为主要与脂质过氧化、细胞因子、Fas(膜受体，TNFAα受体家族)配体被诱导激活有关。胰岛素抵抗主要通过两个途径导致脂肪在肝细胞内储积，即脂质过多症和高胰岛素血症。胰岛素抵抗导致血清中游离脂肪酸增多，而肝细胞对脂肪酸的高摄入导致线粒体氧化超载，加重肝细胞内脂肪酸的储积。高胰岛素血症时糖降解增加，从而增加脂肪酸的合成，减少载脂蛋白B—100的合成，使甘油二酯储积增加。在小鼠和其他胰岛素抵抗模型中，核因子kB激酶IKK-B被慢性激活，经基因重组方法抑制IKK-B活性后，胰岛素抵抗被消除。所以，IKK-B很可能在胰岛素抵抗的分子机制中具有重要作用。IKK-B主要被肿瘤坏死因子激活，而肿瘤坏死因子为核因子-kB所诱导，形成一个自我增强的反馈机制，维持慢性胰岛素抵抗。脂肪肝的多重打击学说认为，初次打击主要是胰岛素抵抗，导致肝细胞脂质堆积，诱导脂肪变性的肝细胞对内、外源性损害因素的敏感性提高，并为脂质过氧化提供反应基质;二次打击主要为活性氧导致脂质过氧化损伤及其相关事件，引起脂肪性肝炎;脂肪性肝炎持续存在(炎症-坏死循环)，ECM合成大于降解，形成进展性肝纤维化。

氧应激与脂质过氧化

氧应激引起的改变可能在非酒精性脂肪肝中起重要作用。氧应激在脂肪储积的肝脏中增强，反应性氧产物随非酒精性脂肪肝加重而增多。脂质过氧化在非酒精性脂肪肝中广泛存在。因此，氧应激在非酒精性脂肪肝发病机制中的作用不可忽视。胰岛素抵抗与腹内型肥胖可使血清游离脂肪酸增多，肝脏对游离脂肪酸摄取的增加使线粒体β氧化速度代偿性增加，进而增加反应性氧产物的产出。反应性氧产物与膜磷脂的不饱和脂肪酸反应形成脂质过氧化，而产生的脂质过氧化产物又可改变线粒体DNA，抑制呼吸链的电子传递，进一步增加反应性氧产物和脂质过氧化产物的生成，形成一个恶性循环。另一个反应性氧产物产生的场所是微粒体，游离脂肪酸是CYP450-2E1的诱导剂，后者在反应性氧产物和脂质过氧化产物的产生过程中具有重要作用。脂肪酸在微粒体内氧化形成二羟基脂肪酸，进一步被过氧化物酶降解，产生短链酰基辅酶A和酰基辅酶A。酰基辅酶A可作为肝内脂肪酸氧化系统某些酶的配体，具有控制基因诱导的作用，也可促进肝内合成解链蛋白。解链蛋白可抑制肝细胞凋亡，增加肝细胞对“二次打击物”如内毒素或肿瘤坏死因子的易感性。

库普弗细胞与细胞因子

肝脏库普弗细胞具有多种功能，包括吞噬、抗原递呈与加工等。细胞因子、反应性氧产物和一氧化氮对库普弗细胞的功能和分化起着重要作用。研究表明，有些种类的小鼠和大鼠有自发出现脂肪肝、胰岛素抵抗、肥胖和脂质代谢紊乱的倾向，而且都对脂多糖诱导的肝脏损害更易感。脂多糖对正常大、小鼠肝脏的损害受肿瘤坏死因子的调节，而肿瘤坏死因子主要来自肝脏的库普弗细胞。一些能增加肿瘤坏死因子活性的因子如白细胞介素12和18、干扰素等，通常可加重肝脏损害，而抑制肿瘤坏死因子活性的因子如白细胞介素10，则具有保护作用。另有研究显示，脂多糖对肝脏的损害不是使肿瘤坏死因子的活性增加，而是使肝脏对肿瘤坏死因子的敏感性增加。国外学者观察到，肿瘤坏死因子和其受体p55在非酒精性脂肪肝中的表达与非酒精性脂肪肝的严重程度呈正相关。而且肿瘤坏死因子可诱导肝细胞线粒体解链蛋白基因表达，后者可抑制线粒体内三磷酸腺苷的生成，导致细胞坏死。

脂质代谢紊乱

在非酒精性脂肪肝患者中，脂质代谢紊乱较为常见，但究竟是非酒精性脂肪肝的病因还是结果目前尚不清楚。

有研究表明，脂质代谢紊乱的患者约50%伴有脂肪肝。严重的高甘油三酯血症和混合性高脂血症的患者脂肪肝的发病率较正常人高5～6倍。肝脏摄取游离脂肪酸后使之转变成甘油三酯，甘油三酯再与特异的载脂蛋白结合生成极低密度脂蛋白。载脂蛋白B-100在肝细胞的脂质排泄过程中起限速作用，因此，载脂蛋白B-100合成减少在非酒精性脂肪肝的发生发展过程中可能也有重要作用。总之，上述因素都会使肝内甘油三酯排泄障碍，形成脂质肝内储积。

铁超载

国外学者首次报道，许多非酒精性脂肪肝患者存在血清铁水平升高、铁超载现象。而另一项研究显示，铁超载并不是非酒精性脂肪肝的危险因素，其高铁血症只存在于40%的非酒精性脂肪肝患者中，转铁饱和度仅在5%的患者中增加。因此研究者认为，HFE突变体、血清铁、转铁饱和度和肝脏铁沉积等不能作为非酒精性脂肪肝的危险因素。因此，铁超载在非酒精性脂肪肝发病机制中的作用尚存在争议。但铁超载与非酒精性脂肪肝的关系已受到研究者们的关注。

的治疗研究进展

基础治疗

体育锻炼和饮食控制是目前治疗NAFLD的最基本措施。对于体重指数不高的内脏性肥胖患者。节食和锻炼即使未能减重，也可以通过减少体脂含量和改变体脂构成来改善胰岛素抵抗和代谢紊乱，高强度的锻炼改善代谢效果更明显。无论是儿童还是成人，节食和运动均能讲滴血清转氨酶等生化指标，肝脏病理也有不同程度的改善。研究发现，随着体重指数的增加脂肪肝的严重程度也增加。两者成正相关，饮食运动治疗后体质指数正常的脂肪肝全部恢复正常，超重及肥胖者体质指数有明显改善。随着体重指数熟知的逐渐减少，脂肪肝也逐渐减轻，提示饮食运动疗法能够降低体重指数，减轻脂肪肝。

运动疗法

运动疗法是针对疾病的特点，选择不同的体育锻炼手段或增加体育运动量来防止疾病的办法。运动治疗NAFLD可能的机理为1.提高胰岛素敏感性。改善胰岛素抵抗。适宜的运动可以提高胰岛素与靶器官胰岛素受体的结合力，降低FFA的浓度以及抑制脂肪细胞和肌细胞TNFα的超表达，从而改善胰岛素抵抗。2.减少肝组织FFA含量。运动时，肝脏和肌肉的代谢大大增强，通过加速FFA说我氧化利用和糖的脂肪转化，从而减少FFA的含量。3.增加机体的抗氧化能力，加速自由基的清除。氧化应激和脂质过氧化是NAFLD发展过程中的“第二次打击”，因此提高机体的抗氧化能力抑制氧化应激和脂质过氧化可能阻止NAFLD的发生发展。

饮食疗法

饮食治疗的意义在于通过调整饮食结构和平衡，控制基础状态游离脂肪酸的吸收，控制餐后高血脂症，减少胰岛素抵抗，促进脂蛋白对脂质的代谢和转运，增加体内抗氧化剂的含量，营养过剩是脂肪肝最常见的危险因素，并且肥胖可以导致胰岛素抵抗和加重毒素对肝脏的损伤，诸多研究发现，节制饮食不仅可以有效地降低体重和改善肝功能，最重要的是内脏脂肪含量的减少可以改善胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性，降低血清瘦素水平，不同程度的改善血脂代谢水平。目前，用于营养过剩性脂肪肝的节食疗法主要有减食疗法，低热卡疗法和极低热卡饮食。

行为疗法

行为疗法是通过改变患者不良生活习惯，达到防治疾病的目的。让患者认识到脂肪性肝病的发生发展与不良生活饮食、习惯及嗜好等有关，避免滥用中西药物，调整心态和情绪，纠正不良饮食行为和不良生活习惯，如贪食，偏食，零食，暴饮暴食，周末大吃大喝，不吃早饭，晚餐过多，睡前进食，不合理膳食搭配，多坐少动，睡眠紊乱等等。

的实验研究

迄今为止，尚无防治NAFLD的特殊有效药物，早先人们认为NAFLD不需要特殊治疗，可以通过饮食调整来防治。但是有研究报道，单纯的降低体重虽然可以消除肝脂肪变性，但是增加了肝纤维化的程度，因此药物治疗十分关键，一般常选用保护肝细胞，去脂药物及抗氧化剂等。如维生素B,C,E卵磷脂，熊去氧胆酸，水飞蓟素，肌苷，辅酶A，还原型谷胱甘肽，牛磺酸，肉毒碱乳酸氢酸盐，及某些降脂药物等等，这些药物不仅缺乏治疗脂肪肝的特异性，且有些化学合成药物具有潜在肝毒性，甚至可加重脂肪肝的病变，中医整体观，异病同治，阴阳平衡等理论在脂肪肝的治疗中具有优势众多的实验和临床研究报道也表明，中药治疗脂肪肝有其独特的疗效。从目前看来，针对NAFLD的实验研究，大多注重在症状改善，肝生化检查，影像学，肝脏组织学的变化等方面，而对于中医药疗效机制难以完全阐明，大多数中药治疗NAFLD的.效用基于其调脂作用，所以需要加深中药调脂药的机理探索，另外，药物治疗NAFLD是直接作用还是对机体全身其调节作用，机理也尚待探明。

的病理生理学研究

导致肝脏中脂肪沉积的因素

以甘油三酯(triglycerides，TG)为主的脂肪在肝内沉积是发展为NAFLD和NASH的绝对必要条件，远距离产生的内分泌激素(如胰岛素)以及局部产生的激素和细胞因子共同调控着肝脏的脂肪代谢。

.胰岛素抵抗

胰岛素抵抗(IR)是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，例如肌肉、脂肪组织对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用不敏感。为了克服IR，机体分泌更多的胰岛素并减少胰岛素的清除，从而导致其它组织脏器(如肝脏)的代谢变化。NAFLD患者常表现为高IR：一方面是肌肉组织对葡萄糖的摄取减少及脂肪组织分解加速导致游离脂肪酸(free fatty acids，FFAs)增多，另一方面则是胰岛素对肝葡萄糖生成(hepatic glucose production，HGP)抑制减弱。糖尿病患者IR较NAFLD更为严重，但NAFLD患者的IR是独立于糖尿病和/或肥胖的代谢缺陷。

.肝脏的脂肪代谢障碍

肝脏的脂肪代谢障碍可能与FFAs的浓度，脂肪酸的氧化合成以及极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)有关。NAFLD患者脂肪分解加速，大量FFAs向肝中转运，示踪研究显示肝中脂肪的氧化不仅没有减少而是增加，同时VLDL也相应增加，提示FFAs可能是脂肪代谢障碍最为重要的因素。增加的FFAs即可来自于脂肪细胞和高脂饮食，也可通过肝内从头合成(de novo lipogenesis，DNL)。人类和动物研究均发现内脏性脂肪的分解及FFAs动员至门静脉导致肝内IR。在动物中给予高脂饮食出现肝细胞脂肪变性和HGP增加，而在人类中低热低脂饮食则减少肝中40%～80%的脂肪[8]。向肝内转运的FFAs不仅出现在脂肪餐后，即使是禁食的受试者也可通过动员腹部脂肪转运FFAs至肝[9]，提示血液中FFAs可能优先通过门静脉转运，导致肝内脂肪沉积。DNL是肝内FFAs增加的另一来源。在正常人禁食情况下，DNL对肝内FFAs的贡献约5%左右，而在NAFLD患者中，DNL对肝内FFAs的贡献增加至25%左右。胰岛素通过固醇调节元件结合蛋白-1(sterol regulatory element binding protein-1，SREBP-1)以及葡萄糖通过碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrate response element binding protein,ChREBP)转录调控DNL。

.脂肪因子

脂肪组织(尤其是内脏性脂肪)的增加伴随着胰岛素增敏因子和抗炎因子的减少以及致炎因子的增加。炎症因子反过来通过调节脂肪细胞分泌代谢而增强IR。有研究表明单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)通过募集巨噬细胞在脂肪组织中产生炎症，加重脂肪肝和IR。NAFLD患者脂联素(adiponectin)水平降低，且与肝脏TG的含量成负相关，这可能与它抑制包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在内的多种炎症因子有关。瘦素(leptin)一方面参与肝内TG沉积和促炎效应，另一方面调节氧化应激反应。抵抗素(resistin)在啮齿类是由脂肪细胞和单核细胞产生，而在人类主要是由脂肪组织中的间质细胞产生。肝内抵抗素在NASH患者中显著增加，并被炎症细胞所调节。最近发现内脏性脂肪还能分泌一种致炎细胞因子，即内脏脂肪素(visfatin)，也可能参与到NASH的发生中。

.过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)

PPARs属于配体激活的转录因子中的核受体超家族，根据其结构及功能可分为3 种亚型：PPARα、PPARβ/δ及PPARγ。人工合成的PPARγ配体(噻唑烷二酮类)已经用于治疗糖尿病，而PPARα配体(贝特类)则用于治疗高脂血症。PPARγ激动剂通过活化AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)促进胰岛素敏感的脂肪组织摄取和存储FFAs，同时抑制肝脏脂肪酸的合成。PPARα和PPARγ均有抗炎效应，并能改善脂肪沉积引起的IR。 近年来在NASH患者中发现给予PPARγ激动剂治疗后，脂联素水平显著增加，抵抗素、TNF-α、IL-6 和C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平则显著减低，并且肝脏脂肪变性明显改善。

肝细胞脂肪超负载(fat-laden)的损害机制

细胞中的脂肪超负载可引起各种直接或间接的脂毒性作用。代谢调节异常、线粒体损害和氧化应激损伤肝细胞，并引发基因表达异常，最终导致炎症反应和细胞死亡。

.线粒体功能障碍和氧化应激

FFAs的β氧化、活性氧(reactive oxygen species ，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)的产生均在线粒体中进行。而研究发现NASH患者无论线粒体结构还是功能都发生异常。越来越多的证据表明IR和脂肪超负载导致线粒体功能障碍，ROS和RNS生成增加。其中ROS又可抑制细胞色素c氧化酶，破坏含铁硫蛋白氧化还原酶的呼吸链以及损害线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)，形成恶性循环。TNF-α诱导一氧化氮合酶-2(nitric oxide synthase-2，NOS-2)增加RNS产物，然后 RNS通过硝基化酪氨酸残基破坏呼吸链或者直接损害DNA。研究表明给ob/ob小鼠喂养尿酸饮食后，尿酸与过氧亚硝酸盐反应形成无活性的含氮尿酸盐，从而减少细胞色素c的破坏以及脂质过氧化物的生成。FFAs增加还可活化细胞色素P450亚族CYP2E1和CYP4A10/4A14，导致ROS增加和线粒体呼吸链解偶联。线粒体中的胆固醇也被证实与NASH患者的炎症浸润有关[31]。现在研究还发现非线粒体来源的ROS，例如来源于过氧化物酶体和微粒体的ROS，枯否细胞(Kupffer cells，KCs)和肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs)产生的ROS，也都参与到 NASH的氧化应激中。NASH患者中反映脂质氧化损害的指标(硫巴比妥酸反应物、丙二醛、羟基壬烯醛、硝基酪氨酸蛋白、8-羟基-2脱氧鸟嘌呤核苷和硫氧还蛋白)增加，而反映抗氧化的因子(辅酶Q10、铜锌超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽转移酶)减少，提示氧化应激在促进和维持细胞损害的过程中起重要作用。

中肝细胞的坏死和凋亡

尽管机体存在抗氧化应激系统，但持续过度的细胞毒性仍可导致细胞坏死和/或凋亡[37，38]。与对照组相比，NASH患者中抗凋亡因子Bcl-2继发性增加[39]，提示测定血浆中凋亡产物以及抑制死亡受体介导的凋亡有可能为NASH的诊断和治疗提供线索。

与基因表达调控

医学研究生开题报告范文 第2篇

润生院士做了题为《基因组、大数据与精准医学》的主题报告。他指出，精准医学研究已成为新一轮国家科技竞争和引领国际发展潮流的战略制高点。精准医学就是组学大数据与医学的结合，使医学发生本质变化，实现从诊断治疗到健康保障的转变。精准医学的发展将带动相关产业的快速发展，孕育巨大市场空间。

武向平院士做了题为《引领大数据时代的平方公里射电陈列：SKA》的主题报告。他指出，SKA望远镜是ICT时代的产物，将会主导未来五十年射电天文领域的发展方向。SKA产生的巨大数据量，已远远超出现有大数据的概念范畴，将对传统研究模式产生巨大挑战。

方向东研究员做了题为《大数据时代的精准医学与健康管理》的主题报告。他指出，大数据在医学应用领域存在很多亟待解决的问题，比如数据开放共享、数据隐私安全、保障体系和人才匮乏等。特别需要关注的是，在现有基因组样本库建设过程中，数据受到严重威胁，呼吁相关研究机构要保护自己产生的生物数据资源，把这些宝贵资源留在国内。

医学研究生开题报告范文 第3篇

【关键词】医学科技成果鉴定；鉴定申请；问题；对策

科技成果制度毋庸置调动了我国广大不同领域的科技人员的积极性，鼓励科技更新，为我国的科技发展起到了推动作用。医学科技成果制度促进了我国医学技术的革新，推进了医学事业的发展，为人类减轻疾病痛苦带来了希望。成果鉴定是科技成果申请的奠基石，也是顺利通过鉴定申请和评审的必要途径。申请人不仅需要过硬的技术理论支持，还需要掌握撰写和组织鉴定资料的方法与原则。

1 医学科技成果鉴定基本要求

科技成果的基本要求有以下三点：（1）通过实验研制、发明、考察、观测等一系列综合研究而取得的研究成果；（2）在研究过程中其研究内容必须具有创新性、先进性、实用性；（3）通过鉴定、评审或验收等方式使得研究单位所申报的科技成果能得到同行专家及社会的公认[1]。医学科技成果鉴定作为医学科技成果创新性、科学性的重要依据，必须遵照科技成果的基本要求，通过客观、公正的评审对已取得的有效医学成果进行鉴定和评价。鉴定又可分为书面函审、会议函审和检测三种形式，目前的医学科技成果鉴定基本都以函审为主。无论选择何种鉴定方式，鉴定资料都必须完整、齐全、真实、正确，确保鉴定程序的有效性。

2 医学科技成果鉴定申请中的常见问题

医学科技成果的鉴定主要由高校、主管_门以及主管科技部门组织实施。虽然各组织部门的要求是不同的，但其对鉴定的主体部分要求基本相同。成果鉴定主要由“成果基本信息”、“成果研制报告”以及“附件”三个部分组成，而这三个部分又包含许多方面。如何真实、系统的描述出通过几年甚至几十年的研究所取得的科技成果，撰写出令人信服的成果报告，需要处理好下面几种常见的问题。

成果基本信息

成果研制报告

成果研制报告是成果鉴定申请的首要附件，是核心。成果研制报告旨在反映研究成果达到的真实水平，对经过多年努力取得的研究成果的进行总结叙述。这部分的撰写直接关系到专家对成果内容的理解和评判。

其他附件材料

成果鉴定申请的附件，除了成果研制报告以外，还须附上由权威机构出具的查新证明、引文分析证明，公开发表的与项目相关的论文，成果应用证明以及其他说明性文件等。

公开

医学研究生开题报告范文 第4篇

这种形式不仅有利于科研工作的管理与监督，也使评审教授对开题者的课题思路有了直观的认识。报告会之前，研究生应自行选题、阅读相关资料、文献并结合自己的思路进行课题设计，按照开题报告格式进行编撰并交与导师审阅批示，形成初稿。届时由科教处进行协调，导师出面邀请各相关领域的专家出席开题报告会。会议主体开题报告由研究生导师组织，参加者一般有相关学科的专家至少3人(其中本学科专家不少于一半)参加。而集中开题报告，即在科教处的统一协调下将相关领域学科的开题时间和安排进行统筹，届时组织领域范围全面、知识相关性强、导师综合性高的一种科学研讨会。有别于毕业论文答辩会，开题报告是对于拟开展工作的研究计划进行合理的导向和整合，并对课题方案进行补充和修改，而并不是对研究计划进行价值判断。会议按照既定的程序进行。首先，由学术带头人主持，讲述开题报告的目的意义，并要求每一位专家站在不同专业的角度，提出修改意见。继而，由各位博士研究生和硕士研究生分别向专家汇报各自研究题目、研究目标、研究内容、研究方法、实施步骤，以及对报告中难以表述的问题进行补充说明和探讨。最后，专家结合自身知识和阅历从专业角度和实际需要出发对他们的研究亦分别从题目、思路、步骤、方法、试验药物应用、病例采集、实验室检查等方面提出修改意见和建议。在会议进行的过程中，研究生可就不同意见与导师交换看法，导师及其他专家也会坦诚敏锐的提出改进措施，力争当场解决开题报告中所出现的问题。完善阶段开题报告结束后，研究生需汇总多方面专家教授的意见，并与导师进行研讨，根据导师的指示、结合专家的建议以及自身的看法，再度修改开题报告，完善课题研究工作和研究计划。原则上，研究生开题报告一旦形成就不再擅自修改计划。如有特殊情况需要修改者，研究生需向导师提出申请，经研究生院批准后再执行。

开题报告会的意义

存在的问题和建议

医学研究生开题报告范文 第5篇

一些研究结果表明，绩效数据的报告会刺激医院内的质量改进活动［19］。另外，侵权法和医事法学界普遍主张：通过立法对被视为诉讼证据使用的医生的信息披露和道歉进行保护；制定病人安全立法，为报告给指定的病人安全机构的信息的提供法律保护［20］。澳大利亚病人安全立法见于南澳大利亚保健法（HealthCareAct2008（SA））第7-8部分，2008年卫生保健条例（HealthCareRegulations2008（SA））第2部分［21］。根据这些法例，澳洲病人安全基金会（AustralianPatientSafetyFoundation，APSF），建立了西澳洲临故报告和管理系统（ClinicalIncidentReportingandMan-agementSystem），设置了覆盖全州的“哨兵事件”（SentinelEvent）报告程序，对（病人安全事件）公开披露（OpenDisclosure）程序进行试点并扩展到全洲［22］。以上4国病人安全立法的经验说明，好的病人安全立法，应建立一套鼓励为病人和医疗服务提供者的权利提供公正待遇的法律制度和实施机制；应建立独立的（第三方）协调或实施病人安全风险信息采集、分析、评估和监测的机构，如病人安全组织；应有一套关于病人安全事件的报告程序和奖励（包括对主动报告者免责）或问责制度；应建立一个鼓励从显性和隐性病人安全事件或医疗差错中学习的风险（因素）交流制度；应建设一个能迅速通报所有利益相关者的反馈和风险处理情况的跟踪机制。

病人安全事件的定义病人安全立法的目的是为在全国（或规定）范围内报告、收集、分析和反馈病人安全事件，防范病人安全事件提供必要的法律框架和制度安排。因此，准确定义病人安全事件等概念，对于病人安全立法十分重要。病人安全事件，根据南澳洲医院“事故管理系统”的定义，可分为_类百余种［22］。①药物或静脉注射液差错，如处方、管理、配药、标签、输送问题，错误的给药路径、用药剂量不足等。②医疗器械、设备或用品差错，设计不当、不安全、不正确、很难使用等。③褥疮。④攻击行为，口头或身体攻击、威胁、咒骂、暴力等。⑤个人行为，自我伤害、潜逃、自杀等。⑥建筑物和附属设备、装置及周围区域，如功能不足、不安全的地板、淋浴水压力/温度过高等。⑦营养问题，如饮食没有要求、食物准备或交付等差错。⑧（医疗）文档，太潦草、条文含糊不清等。⑨临床管理问题，如诊疗程序中的意外受伤、不足移交、延迟诊断等。⑩医院获得性感染，如葡萄球菌、肠球菌、寄生虫等。輥輯訛跌倒。輰訛輥氧气/气体/蒸气输送差错，如不正确的速度、频率、路线、浓度等。輥輱訛污染危害，如生物、化学、辐射污染等。輥輲訛组织管理/服务，如床的分配、人员配备不足、监管不足等。輥輳訛安全，如违反保密、盗窃、没有足够的保安人员、没有ID徽章等。輴訛輥事故，病人泄漏热饮等。輵訛輥哨兵事件（又称“警戒事件”，概念上类似于我国的医疗事故），包括：诊疗对象或身体部位错；自杀；手术器物遗留体内，需要进一步手术；血管内气体栓塞、严重的神经损伤造成的损害或死亡；溶血性输血反应；用药错误导致死亡；产妇死亡或严重并发症；婴儿遭绑架或被移交给错误的家庭，等等［22］。我国病人安全立法，客观上需要统一当前混乱不堪的术语、分类、标准和分析指标等。例如，传统上我国涉及病人安全事件的术语有：医疗事故、医疗纠纷、医疗过失、医疗过误、医疗差错、医疗错误、医疗不良事件，等等，给病人安全事件的统一报告和分析造成了混乱。此外，病人安全活动、患者安全评估系统等术语也应规范、统一。

建立报告者匿名报告与隐私保护制度美国病人安全立法确立了“志愿和机密性的病人安全事件报告（VoluntaryandConfidentialReporting）制度”，旨在借助于自愿性的保密报告来监控病人安全。为此，该法规定这些病人安全事件报告将维持保密状态，且不能用于责任案件，从而免除了医务人员对于不断增长的医疗侵权责任案件的担心和恐惧［27］。报告者匿名报告与隐私保护制度的核心，在于必须公正对待“犯错”的医务人员，对主动报告病人安全事件的医务人员进行保护，鼓励匿名报告，实行报告者隐私保护；禁止医疗机构与病人（家属）之间的“机密和解”（ConfidentialSettlements），禁止签订所谓的“保密条款”（GagClauses）。研究证明“机密和解”和“保密条款”妨碍从导致诉讼的不良事件中学习，不利于重新设计卫生服务系统的各种要素［28］。因此，解决我国医疗侵权争议案中“机密和解”和“保密条款”等“捂盖子”做法带来的问题，也是我国病人安全立法中的待决事项。

建立病人安全组织法律制度发达国家病人安全政策、法律的一个共同特点，就是（立法）支持建立病人安全组织，将其作为医患关系之外的独立第三方从事病人安全活动。例如，澳大利亚病人安全基金会（AustralianPatientSafetyFoundation，APSF）的病人安全组织，英国建立国家病人安全机构（NationalPatientSafetyAgency），美国建立病人安全中心（CenterforPatientSafety），扩大对于不良事件的报告、分析与处理。从事病人安全活动，是病人安全组织的核心使命。病人安全活动，除了报告、收集、分析和反馈病人安全事件这一基本任务外，还包括培育、传播病人安全文化，制定、推广病人安全最佳的做法，推动病人安全科技创新，就病人安全相关政策、法律、文化、科技和财稅等问题提供意见和建议，等等。因此，相关立法围绕病人安全组织开展的病人安全活动提供支持与规范，也是病人安全立法的重要制度安排。我国病人安全组织尚未建立，病人安全活动尚处于起步阶段。通过立法，组建病人安全组织，规范病人安全组织的建立、认证和活动。为此，应开展有关我国病人安全组织、病人安全顾问设立、资质要求、注册管理和运作模式的前瞻性研究，开展病人安全风险法律、保险和技术等综合性解决方案与绩效评估的研究。